Apivar
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Engagés pour l'apicultureLutter contre VarroaVéto-pharma

Dans les coulisses d’Apivar : en savoir plus sur sa fabrication

Vous êtes chaque année plusieurs milliers à utiliser des médicaments vétérinaires pour lutter contre Varroa destructor. Ces traitements reposent sur différents principes actifs (amitraz, acide oxalique, thymol, acide formique, tau-fluvalinate,…) et offrent plusieurs mode d’action et voie d’administration (action rapide, longue action, contact, dégouttement, sublimation…). Mais connaissez-vous vraiment les contraintes et le cadre de fabrication d’un médicament vétérinaire ? Aujourd’hui nous avions à cœur de partager avec vous les étapes et contrôles qui ponctuent le cycle de fabrication d’Apivar.

Revenons aux fondamentaux : Qu’est-ce qu’un médicament vétérinaire ?

Un médicament vétérinaire est une formulation basée sur un principe actif, auquel peuvent être ajoutés plusieurs excipients, qui a reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) par une ou plusieurs autorités compétentes :

  • Au niveau national : en France, il s’agit de l’ANMV ANSES(Agence Nationale du Médicament Vétérinaire), qui est une branche de l’ANSES (Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail). Chaque pays possède sa propre autorité compétente.
  • Au niveau européen, il s’agit de l’EMA European agency(European Medicines Agency – Agence Européenne du Médicament).

Pour plus d’informations sur les différentes missions de l’ANMV et les autorités au niveau européen et mondial :
https://www.anses.fr/fr/content/l’agence-nationale-du-médicament-vétérinaire-–-missions-et-actions

Plusieurs années sont nécessaires entre le début de la Recherche & Développement et l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). Il peut ainsi s’écouler entre 8 à 12 ans, pendant lesquels le laboratoire va passer par différentes étapes : recherche d’un actif, tests in-vitro, données pré-cliniques, données cliniques (test dans des conditions « terrain »)… pour enfin aboutir à la demande d’autorisation de commercialisation.

Afin d’obtenir cette autorisation finale, le laboratoire fabricant doit prouver la qualité, l’efficacité et l’innocuité (fait de ne pas nuire) de la formulation. Il devra ainsi soumettre un dossier d’AMM, une procédure longue et coûteuse, contenant de nombreuses études :

  • Des études d’efficacité : le médicament doit démontrer une efficacité d’au moins 95% pour un traitement destiné à l’apiculture conventionnelle, et de 90% pour un traitement destiné à l’apiculture biologique.
  • Des études de toxicité sur l’espèce cible : il s’agit ici de s’assurer que le médicament ne nuira ni aux abeilles ouvrières, ni aux reines, ni au couvain.
  • Des études de résidus : les produits de la ruche étant des produits destinés à la consommation humaine, des « LMR » (Limite Maximum de Résidus) ont été fixées au niveau européen. Pour l’amitraz, les résidus (et ceux de ses métabolites) ne peuvent pas dépasser 200µm par kilo dans le miel (vous pouvez d’ailleurs en savoir plus sur l’étude de résidus réalisée pour Apivar sur ce lien).
  • La preuve de l’innocuité pour l’utilisateur (l’apiculteur), dans le respect des recommandations d’utilisation.

Le laboratoire devra également s’acquitter de frais d’enregistrement auprès de l’agence concernée. Une fois ces étapes validées, l’agence nationale ou européenne valide un « RCP » (Résumé des Caractéristiques du Produit) qui résume toutes les caractéristiques du médicament (posologie, mode d’emploi, précautions d’utilisation, effets secondaires, …) et qui définit ainsi son cadre d’utilisation (notamment posologie, précautions d’emploi et durée d’application).
Le laboratoire s’engage ainsi à respecter le RCP, et ne pas promouvoir un usage qui sortirait de ce cadre (par exemple promouvoir une durée de traitement non autorisée, ou proposer d’augmenter le dosage).

Principe actif identique : Est-ce vraiment le même produit ?

Si vous n’êtes pas familier avec la fabrication de médicaments, vous pouvez facilement arriver à la conclusion que deux médicaments contenant la même moléculesont forcément identiques. Cela est faux, car plusieurs éléments peuvent varier :

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  • Même principe actif ne veut pas dire mêmes excipients. Par exemple, le seul excipient contenu dans Apivar est la poudreplastique servant à donner la forme de lanière. Un autre produit peut contenir d’autres excipients, en nombre et quantité qui lui seront propres. Les excipients peuvent avoir une influence sur la tolérance du médicament, sa stabilité, la diffusion du principe actif…
  • La durée d’utilisation et la posologie : elles sont validées par l’Autorité compétente en fonction des études d’efficacité et de toxicité présentées dans le dossier d’enregistrement pour obtenir l’autorisation. Utiliser le médicament au-delà de cette durée, ou à des doses non recommandées, peut exposer à des effets indésirables.
  • La durée de conservation et ses contraintes (température de stockage ou d’application par exemple)
  • Les précautions d’emploi et effets indésirables à la suite du traitement

Apivar : un pur produit français

Fabriqué en France

Apivar a été développé en France, et a obtenu son autorisation de mise sur le marché en 1995. A l’époque, ilétait le 2ème médicament à être enregistré en France pour la lutte contre Varroa destructor. Son RCP a d’ailleurs été remis à jour en 2017, afin d’y apporter des données plus récentes (efficacité, toxicité, résidus).

Apivar est fabriqué en France depuis ses débuts, et plus précisément à Chaillac, dans l’Indre, où est située l’usine Véto-pharma. Nous y employons une soixantaine de personnes (dont une quinzaine à l’Assurance Qualité et Contrôle Qualité, et une vingtaine à la production) ; en plus de la vingtaine d’employés localisés dans l’Essonne. Sur les deux sites, l’équipe comprend également quatre vétérinaires et deux pharmaciens.
Notre usine est qualifiée BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication), ce qui garantit la conformité avec les directives européennes et leurs standards de qualité. La fabrication d’un médicament ne peut en effet être réalisée que dans des structures disposant d’une autorisation de fabrication. Les BPF sont les principes et lignes directrices à respecter pour la fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire. Lors de la fabrication, les mêmes exigences sont appliquées au médicament, qu’il soit à destination humaine ou vétérinaire.1

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Vue aérienne de notre usine de production, où est fabriqué Apivar © Véto-pharma

L’amitraz utilisée pour la fabrication d’Apivar est une amitraz française de qualité pharmaceutique.

Le processus spécifique de fabrication d’Apivar permet une répartition homogène de l’amitraz sur toute la surface, mais également à l’intérieur de la lanière.
A chaque fois que les abeilles vont venir en contact avec la lanière, elles vont « prélever » de l’amitraz en surface. L’amitraz située à l’intérieur de la lanière va alors migrer vers la surface, et ainsi renouveler l’amitraz disponible pour les abeilles. Ceci garantit le relargage contrôlé du principe actif pendant les 6 à 10 semaines d’utilisation.

A la suite de leur fabrication, les lanières sont ensuite mises dans un sachet avec revêtement spécifique, puis mises sous vide pour garantir la préservation de l’amitraz pendant 2 ans après fabrication. Apivar présente ainsi la durée de conservation la plus longue parmi les médicaments vétérinaires contre varroa à base d’amitraz. Ce sachet sous vide nous permet notamment de ne pas utiliser d’excipients supplémentaires pour garantir la stabilité du produit.

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Sachets d’Apivar sous vide, prêts à être conditionnés en carton © Véto-pharma

Le Contrôle Qualité : l’ADN de Véto-pharma

Chaque lot d’Apivar subit de nombreux contrôles qualité, à chaque étape de fabrication :

  • Vérification de la conformité des matières premières reçues à l’usine (dans le cas d’Apivar : l’amitraz et le plastique de la lanière). Un médicament vétérinaire ne peut pas être fabriqué avec une substance active de mauvaise qualité : la substance active est obligatoirement contrôlée avant d’être utilisée en fabrication et sa qualité doit être conforme aux spécifications indiquées dans le dossier d’AMM, validé par les autorités compétentes.1
  • Vérification de la conformité du packaging et des étiquettes contenant le mode d’emploi et les précautions d’usage
  • Vérification des paramètres machine au début de chaque lot, contrôles dimensionnels et d’aspect des lanières en continu pour chaque lot
  • Vérification pour chaque lot de la concentration en amitraz et de l’apparence des lanières
  • Vérification de l’intégrité du produit final (par exemple, nous vérifions que le packaging soit bien « sous vide » pour la bonne préservation de l’amitraz).

Laboratory

Toutes ces vérifications sont consignées au fil de la production dans le « dossier de lot ».A la fin de la production, le pharmacien responsable effectue une lecture complète du dossier et valide si le lot sera commercialisé ou non. En effet, si le lot est décrété non-conforme, il sera écarté puis détruit. Un échantillon de chaque lot est aussi conservé dans une « échantillothèque » pendant 3 ans.

Après « libération » des lots, les sachets seront ensuite expédiés dans toute la France, mais aussi dans le monde entier puisque Véto-pharma distribue Apivar dans plus de 35 pays. Plus de 5 millions de colonies sont ainsi traitées chaque année par ce médicament français, et nous n’en sommes pas peu fiers ! En 2019, 1102 lots ont été commercialisés. Cela représente beaucoup (beaucoup !) de contrôles qualité.

En tant que laboratoire pharmaceutique vétérinaire, notre devoir ne s’arrête pas à la commercialisation du médicament. Nous avons également le devoir de signaler aux autorités compétentes tous les cas de pharmacovigilance (c’est-à-dire présence de potentiels effets indésirables, manque d’efficacité, résidus ou problème environnemental) portés à notre connaissance. Cela permet, en plus des contrôles qualité, une surveillance de l’innocuité et de l’efficacité des médicaments mis sur le marché.

La qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments vétérinaires est sous le contrôle de
l’ANSES-ANMV, qui publie chaque année un rapport de surveillance des médicaments vétérinaires. Des contrôles analytiques sont régulièrement effectués sur des médicaments vétérinaires prélevés sur le terrain. Des rappels de lot sont organisés si des défauts qualité sont constatés.1

En conclusion

Le cycle de vie de commercialisation d’un traitement Varroa, allant de la R&D à la libération des lots, fait intervenir des équipes pluridisciplinaires qui concourent à proposer un médicament vétérinaire dans le respect de la réglementation. Chacun a un rôle à jouer dans cette organisation interne, ce qui est comparable à l’organisation d’une colonie où les missions de chacun ont un impact sur l’objectif commun.

Derrière un simple sachet de lanières Apivar, nous retrouvons donc une synergie entre les équipes de Recherche et Développement, Réglementaire, Contrôle qualité, Production, Logistique… toutes engagées pour fournir un traitement de qualité aux apiculteurs.

Autant d’étapes qui sont contournées lors de la préparation de formules non autorisées (= n’ayant pas d’enregistrement en tant que médicament vétérinaire) ou bien l’utilisation de médicaments vétérinaires destinés à d’autres espèces que l’abeille (exemple : un médicament vétérinaire à destination des bovins à base d’amitraz). Pour ce type de préparations aucune garantie ne peut être apportée en termes d’efficacité, d’innocuité, d’absence de résidus, … N’oublions pas que les produits de la ruche sont destinés à la consommation humaine, et qu’en tant qu’acteurs de la filière apicole nous avons tous un devoir auprès du consommateur final de garantir la qualité du produit qu’il consommera.

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Références :
1 – Droit de réponse SIMV à l’article de J. Vallon paru sur le site internet de l’ITSAP Institut de l’Abeille – 05/06/2020

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